Nguyễn Phạm Anh Hoa, Đỗ Văn Đô, Vũ Thị Quyên

Người chịu trách nhiệm chính: TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

Cơ quan công tác: Khoa Gan mật – Bệnh viện Nhi Trung ương

Số điện thoại: 0913557709, email: drhoanph@yahoo.com

Ngày gửi:Tóm tắt: Trẻ được xác định mắc bệnh gan mạn tính (Chronic Liver Disease -CLD) khi có tình trạng tổn thương gan trên lâm sàng và xét nghiệm kéo dài trên 6 tháng, bệnh có nhiều biến chứng và có nguy cơ tử vong cao. Mục tiêu nghiên cứu: Tìm hiểu nguyên nhân gây bệnh lý gan mạn tính ở trẻ em. Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh gan mạn tính tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2008- 2017. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả. Kết quả: 896 bệnh nhân CLD tham gia nghiên cứu. Chiếm tỷ lệ cao nhất là các bất thường đường mật bẩm sinh: teo mật bẩm sinh (29,9%), thiểu sản đường mật (2,8%), viêm xơ đường mật 0,1%. Nhóm bệnh liên quan tới rối loạn chuyển hóa di truyền:  NICCD (18,1%), Wilson (10,6%), GSD (5,8%), Alagille (3%), bệnh gan do rối loạn chuyển hóa khác (3,8%), PFIC (1,6%), ARC (1,1%). Viêm gan B mạn 6,8%, viêm gan C mạn (1,9%), viêm gan tự miễn (3,8%), NASH 2,6%. Các bệnh hiếm gặp khác như Caroli (3,1%), tăng áp lực tĩnh mạch cửa nguyên nhân ngoài gan (2,4%) và vô căn 2 %, xơ gan bẩm sinh 0,6% Bàn luận: Nguyên nhân gây bệnh gan mạn tính ở trẻ em đa dạng và khác người lớn. Trong đó, các căn nguyên gây CLD do rối loạn chuyển hóa di truyền và bệnh đường mật bẩm sinh chiếm đa số. Phát hiện các trẻ CLD sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế các biến chứng của bệnh. Từ khóa: Bệnh gan mạn tính, trẻ em, xơ gan

ETIOLOGY OF CHRONIC LIVER DISEASE IN CHILDREN

Chronic liver disease (CLD) is defined as progressive liver disease which lasts over a period of 6 months, a lot of CHD will results in cirrhosis and the end stage liver disease if it is not properly diagnosed and treated. Objectives of the study: To understand the causes of CLD in children. Study subjects: Patients diagnosed with CLD in the Vienam National Children’s Hospital during the period 2008 - 2017. Methods of study: Prospective descriptive case series study. Results: 896 chidlren who were eligible the criteria of chronic hepatobiliary disease involved this study. The most common caused of CHD in infancy were biliary atresia (31,5%), paucity bile duct (2,8%), primary sclerosing cholangitis (0,1%). Diseases related to genetic metabolic disorders : NICCD (20.3%), Wilson (9.9%), GSD (5.1%), Alagille (2.9%), PFIC (1.3%), ARC (1.2%), other  IME (3.4%). Chronic hepatitis B is only 6.8%, chronic hepatitis C (1,9%). Autoimmune Hepatitis 3,8%, NASH 2,6%. Other rare diseases, such as Caroli (3,1%), extrahepatic portal hypertension 2,4%, cryptogenic portal hypertension 2%, congenital hepatic fibrosis (0.6%). Conclusiont: Etiology of CLD in children is difference to adults. The CLD in childhood which related to genetic disorders and congenital abnormalities is the largest group. Most children with CLD will be progressed to cirrhosis or end stage liver disease so needs to be monitored in long period. Key word: Chronic liver disease, cirrhosis, pediatric

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trẻ được xác định mắc bệnh gan mạn tính (Chronic Liver Disease -CLD) khi có tình trạng tổn thương gan trên lâm sàng và xét nghiệm kéo dài trên 6 tháng. Bệnh có nhiều biến chứng và có nguy cơ tử vong cao. Trước đây, các trường hợp CLD ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều. Nhờ các tiến bộ về y học, các nguyên nhân gây CLD ở trẻ em ngày được làm sáng tỏ và cho thấy CLD ở trẻ em có căn nguyên đa dạng và khác với người lớn. CLD ở trẻ em có thể do các bệnh tổn thương gan mạn tính do tổn thương viêm do virus HBV, HCV, các bất thường bẩm sinh về cấu trúc gan, đường mật hoặc các bất thường chuyển hoá bẩm sinh.  Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu : Tìm hiểu các căn nguyên gây bệnh gan mạn tính ở trẻ em Việt Nam

1. ĐỐI TƯỢNG  NGHIÊN CỨU

Các bệnh nhân tuổi từ 1-17 tuổi, có bằng chứng tổn thương gan mạn tính kéo dài trên 6 tháng trên lâm sàng ( gan lách to, phù/cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, sao mạch…) và các thay đổi chức năng gan về cận lâm sàng ( Tăng Transaminase trên 80UI/l, Albumin dưới 35g/l; thời gian Prothrombin kéo dài hơn 3s so với chuẩn, siêu âm gan có hình thái và cấu trúc bất thường, giải phẫu bệnh có hình ảnh tổn thương gan mạn tính…)

1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu mô tả được tiến hành tại khoa Gan mật và phòng khám Gan mật Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/2008-12/2017 . Thu thập các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Thu thập các biến số nghiên cứu theo hồ sơ nghiên cứu mẫu. Xử lý theo phần mềm thống kê y học

1. KẾT QUẢ
   1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu:  896 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu gồm 426 (47,5%) nữ và 470 (52,5%) nam. Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu 8,4 ± 4,2 tuổi
   2. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân CLD

Bảng 1: Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân CLD

1. Các triệu chứng cận lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân CLD

Bảng 2: các triệu chứng cận lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân CLD

1. Các nguyên nhân gây CLD ở trẻ em

                             Biểu đồ 1: Các nguyên nhân gây CLD ở trẻ em

1. Nhiễm HBV mạn tính: chiếm 6,8% trong đó 78,7% có mẹ mang virus viêm gan B, 32,8% có tiền sử truyền máu, 13,1% đồng nhiễm HCC.    
2. Nhiễm HCV mạn tính: chiếm 1,9%; 100% có tiền sử truyền  
3. Viêm gan tự miễn: Chiếm tỷ lệ 1,9%. Biểu hiện lâm sàng khá đa dạng: tăng Transaminase kéo dài, xơ gan và các biến chứng, suy gan, tổn thương đa cơ quan. Chẩn đoán cần phối hợp nhiều tiêu chuẩn, có hầu hết bệnh nhân có tăng Gama Globulin
4. Bệnh Wilson: Chiếm tỷ lệ 10,5%, tuổi trung bình 11,6 ± 0,8 tuổi. Tỷ lệ các nhóm tuổi dưới 5 tuổi, từ 5-10 tuổi và trên 10 tuổi lần lượt là 3,3%, 27,8% và 68,9%. Các biểu hiện thường gặp gồm tăng Transaminase dai dẳng, gan lách to, giảm tiểu cầu, suy chức năng gan, gan nhiễm mỡ…
5. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: nguyên nhân gây TALTMC tại gan ở trẻ em rất đa dạng, chủ yếu là hậu quả tổn thương gan mạn tính do các bệnh lý bẩm sinh di truyền, khác với người lớn là bệnh lý xơ gan rượu và viêm gan virus. Trong đó teo mật bẩm sinh (TMBS) là nguyên nhân hàng đầu với tỷ lệ 70%. Hội chứng Caroli là nguyên nhân thứ 2 với tỷ lệ 16,7%.  Các nguyên nhân gây TALTMC khác bao gồm: Xơ gan bẩm sinh, Bệnh wilson, Viêm xơ đường mật, hội chứng Allagile, Xơ gan ở bệnh nhân Thallasemia. TALTMC do các nguyên nhân ngoài gan gặp với tỷ lệ 2,4%, có 20% TALTMC không xác định được nguyên nhân gây bệnh
6. Teo mật bẩm sinh (TMBS): Chiếm tỷ lệ 30% Bệnh nhân TMBS được điều trị bằng phương pháp phẫu thuât Kasai với tỷ lệ thoát mật thành công đạt 50-62% song vẫn có các biến chứng tổn thương gan mạn tính, xơ gan và TALTMC..
7. Glycogenose ( GSD): Chiếm tỷ lệ 5,8%. Bệnh do thiếu 1 hoặc nhiều enzyme gây hậu quả ứ đọng Glycogen tại gan, cơ, thận, tim. Các biểu hiện lâm sàng thường gặp gồm triệu chứng hạ đường huyết, bộ măt đặc biệt, chậm lớn, gan to, tăng lactat, triglycerid, uric, LDH, transaminase, nhiễm toan chuyển hoá, bệnh thần kinh hoặc bệnh cơ  phối hợp.
8. Thiếu hụt citrin ở trẻ em ( NICCD): chiếm tỷ lệ 18%, tuổi trung bình 114.2 ± 64.9 ngày tuổi. Các triệu chứng thường gặp: Vàng da ứ mật, bộ mặt Chubby face, gan lách to, cơn xỉu do hạ đường huyết,  tiêu chảy phân mỡ, rối loạn đông máu, giảm Albumin, hạ đường huyết, tăng NH3, tăng Cholestrol/Triglycerid , AFP, citrulin máu và tỷ số AST/ALT > 2,5
9. Vàng da ứ mật tiến triển có tính chất gia đình (Progressive familiar intrahepatic cholestasis - PFIC): Chiếm tỷ lệ 2%. Các triệu chứng thường gặp: vàng da ứ mật, gan lách to, chậm phát triển, rối loạn tiêu hoá, ngứa khó kiểm soát, rối loạn chuyển hoá thứ phát, GGT bất thường, tăng acid mật toàn phần. Bệnh có thể diễn biến từng đợt, một số trường hợp có chỉ định ghép gan do các biến chứng của tình trạng tổn thương gan mạn tính
10. Caroli: Bệnh chiếm 3%, có tính chất gia đình, thường kèm các tổn thương thận bẩm sinh, do vậy hạn chế cề chỉ định ghép gan điều trị
11. Bệnh viêm xơ đường mật tiên phát: phát hiện 2 bệnh nhân 9 và 3 tuổi nhờ triệu chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và lách to. Khẳng định chẩn đoán qua chụp MRI đường mật và sinh thiết gan
12. Hội chứng Alagille: Bệnh gây tổn thương đa cơ quan, do đột biến gen Jagged & NOTCH 1. Chiếm tỷ lệ 3%. Các triệu chứng thường gặp gồm khuôn mặt điển hình, vàng da kéo dài, tim bẩm sinh, dị tật đốt sống hình cánh bướm/ nứt đốt sống, triệu chứng thần kinh và thận, tuỵ. Các tổn thương gan mạn tính gây hậu quả xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
13. Gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH): Chiếm tỷ lệ 2,6%, trong đó 2/3 trường hợp là trẻ thừa cân. Cần lưu ý loại trừ Wilson và các bệnh rối loạn chuyển hoá  ở các bệnh nhân NASH
14. Xơ gan bẩm sinh: Bệnh hiếm gặp và có tính chất gia đình, chiếm 0,7% số bệnh nhân nghiên cứu. Các triệu chứng chính: xơ gan, tăng ALTMC, tổn thương thận. Chẩn đoán xác định qua các tổn thương trên giải phẫu bệnh: không có tổn thương viêm, đường mật bất thường kèm tổn thương xơ liên quan với đường mật, các cấu trúc đảo gan lành xen kẽ các dải xơ và tăng sinh mật quản non tại các vùng xơ “necklace sign”

1. BÀN LUẬN

Kết quả nghiên cứu trên 896 bệnh nhân trong thời gian từ 2008-2017 cho thấy, CLD thường gặp trẻ lớn với độ tuổi trung bình 8,4 ± 4,2 tuổi. Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh đa dạng song không đặc hiệu, phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh. Các triệu chứng lâm sàng cần lưu ý gồm: gan lách to, chậm phát triển thể chất, tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết tiêu hóa... Các triệu chứng cận lâm sàng cần lưu ý bao gồm: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, hình thái gan bất thường trên siêu âm, giãn tĩnh mạch thực quản và các bất thường về chức năng gan. Các nguyên nhân gây CLD ở trẻ em khá đa dạng, trong đó nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa di truyền chiếm tỷ lệ cao nhất:  NICCD 18,1%, Wilson 95 10,6%, GSD 5,8%, Alagille 3%, CLD do rối loạn chuyển hóa khác 3,8%, PFIC 1,6%, ARC 1,1%. Các bất thường đường mật bẩm sinh, đứng hàng đầu là teo mật bẩm sinh chiếm 29,9%, thiểu sản đường mật 2,8%, viêm xơ đường mật 0,1%. Khác với các nguyên nhân gây CLD ở người lớn, viêm gan B mạn chỉ chiếm 6,8%, viêm gan C mạn 1,9%. Viêm gan tự miễn 3,8%, NASH 2,6%. Một số bệnh khác gặp tỷ lệ thấp như TALTMC nguyên nhân ngoài gan 2,4%, TALTMC vô căn 2 %, xơ gan bẩm sinh 0,6%, Caroli 3,1%.

Nhờ các tiến bộ của khoa học kỹ thuật, chúng ta đã có thể tiếp cận chẩn đoán các căn nguyên gây bệnh do bất thường chuyển hoá di truyền như NCCD, Wilson và các bất thường về giải phẫu như PSC... Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy sự đa dạng của các nguyên nhân gây CLD ở trẻ em và sự khác biệt giữa nguyên nhân gây CLD ở trẻ em và người lớn.

Đa số các bệnh nhân CLD được chẩn đoán và phát hiện bệnh khi đã có các triệu chứng hoặc biến chứng của xơ gan. Các triệu chứng thể hiện chủ yếu trên lâm sàng gồm hai nhóm, Nhóm triệu chứng đặc hiệu của bệnh ( bộ mặt điển hình của Alagille, NICCD; tim bẩm sinh ( Alagille), tổn thương đa cơ quan ( Glycogennose, Alagille…), ngứa khó kiểm soát (PFIC)…và các triệu chứng của bệnh gan mạn tính như xơ gan, gan lách to, tuần hoàn bàng hệ, TALTMC, …Ngoài các triệu chứng cận lâm sàng cho thấy tình trạng tổm thương gan mạn tính, cần lưu ý các triệu chứng cận lâm sàng đặc hiệu cho từng nhóm bệnh như giảm ceruloplasmin và tăng Cu niệu 24h ở các bệnh nhân Wilson, tăng acid mật toàn phần kèm theo GGT bất thường ở bệnh nhân PFIC, hình ảnh túi mật bất thường trên siêu âm của teo mật bẩm sinh, hình ảnh đường mật bất thường trên MRI hoặc chụp đường mật ở các bệnh nhân viêm xơ đường mật tiên phát…Trong một số trường hợp, đặc biệt là các bệnh chuyển hoá bẩm sinh di truyền, các xét nghiệm di truyền phân tử đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán xác định. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân NICCD được làm xét nghiệm tìm đột biến trên gen SLC25A13, bệnh nhân Wilson được xác định đột biến trên gen ATP7B… Việc xét nghiệm đột biến không chỉ có ý nghĩa chẩn đoán mà còn có ý nghĩa tư vấn di truyền và lựa chọn các phương án điều trị tối ưu trong trường hợp các bệnh nhân này có chỉ định ghép tạng. Tuy vậy, việc chẩn đoán các bệnh nhân Glycogenose và Alagille mới chỉ dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng và mô bệnh học do đó hạn chế về xác định đột biến gen gây bệnh và phânloại thể lâm sàng. Trong tương lai, cần đẩy mạnh việc áp dụng chẩn đoán di truyền phân tử để phân type nhóm bệnh nhân Glycogenose, xác định thể bệnh của các bệnh nhân PFIC để có thể tiếp cận ngày càng sát hơn mô hình gây bệnh gan mạn tính ở trẻ em

1. KẾT LUẬN

CLD trước đây chưa được chú ý nhiều ở trẻ em. Kết quả nghiên cứu này cho thấy các nguyên nhân gây tổn thương gan mạn tính ở trẻ em khác với người lớn, chủ yếu là các bệnh gan mật bẩm sinh và nhóm bệnh rối loạn chuyển hoá có tính chất di truyền. CLD ở trẻ em có thể gây các hậu quả trầm trọng như xơ gan, TALTMC...ngay ở tuổi nhỏ hoặc khi trẻ bước vào tuổi trưởng thành. Chẩn đoán, điều trị và quản lý tốt các trẻ có bệnh gan mạn tính sẽ hạn chế tối đa các biến chứng của bệnh, nâng cao chất lượng sống và lập kế hoạch điều trị hợp lý

Tài liệu tham khảo

1. Pinto RB, Schneider AC, da Silveira TR. Cirrhosis in children and adolescents: An overview. World J Hepatol 2015;7(3):392-405.
2. Della Corte C, Mosca A, Vania A, Alterio A, Alisi A, Nobili V. Pediatric liver diseases: Current challenges and future perspectives. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016;10(2):255-65.
3. DiPaola F, Grimley M, Bucuvalas J. Pediatric acute liver failure and immune dysregulation. J Pediatr 2014;164(2):407-9
4.  H Qureshi, M Hanif, J Raza, Z Issani. etiology of Chronic Liver Disease in Children. J Pak Med Asso. 2004;54(3):119–22

 Moreau R, Jalan R, Gines P, et al Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144:1426–1437