Chiến lược điều trị chuỗi trong Ung thư biểu mô tế bào Gan:

Dữ liệu đời thực và ca lâm sàng tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội.

 

Ths.BS.Trịnh Thu Hà- Khoa Nội II- Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

 

Ung thư biểu mô tế bào gan là ung thư gan nguyên phát tại gan, thường xảy ra ở những người mắc bệnh gan mạn tính như xơ gan do viêm gan B hoặc nhiễm viêm gan C. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan trên toàn thế giới là không đồng nhất do tỷ lệ mắc các yếu tố nguy cơ khác nhau: 72% bênh nhân mắc ung thư gan ở châu Á (hơn 50% ở Trung Quốc), 10% ở châu Âu, 7,8% ở châu Phi. Theo thống kê của globocan năm 2022, trên thế giới ung thư biểu mô tế bào gan xếp thứ 6 về số ca mới mắc mới và xếp thứ 3 về nguyên gây tử vong, với khoảng 866.136 ca mắc mới và 758.725 ca tử vong hàng năm. Một phân tích mới cho thấy ung thư biểu mô tế bào gan là một trong ba nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở 46 quốc gia vào năm 2020 và số người được chẩn đoán mắc hoặc tử vong vì ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát mỗi năm có thể tăng hơn 55 % vào năm 2040¹. Tại Việt Nam, ung thư biểu mô tế bào gan đứng thứ 2 về tỷ lệ mắc ở cả 2 giới và đứng thứ 1 về tỷ lệ tử vong.

 Ung thư biểu mô tế bào gan là bệnh lý có tiên lượng xấu. Theo một nghiên cứu năm 2020 của SEER từ viện ung thư Hoa Kỳ, thời gian sống thêm toàn bộ sau 05 năm ở giai đoạn tiến triển < 20%². Nghiên cứu tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2020 với 674 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan tất cả giai đoạn, thời gian sống thêm toàn bộ là 10 tháng, thời gian sống thêm sau 06, 12,24 và 36 tháng là 57,3%; 46,6%; 34,8% và 29,7%.³

Trong những năm gần đây với sự ra đời của các liệu pháp điều trị toàn thân và các chiến lược điều trị đã cải thiện tiên lượng và thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Cụ thể, trong một số nghiên cứu của Raoul và cộng sự thời gian sống thêm toàn bộ trung bình (OS) của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển trước khi sử dụng sorafenib (giai đoạn tiền sorafenib: 2003–2008) là 9,1 tháng. Không có sự thay đổi đáng kể trong giai đoạn ngay sau khi sử dụng sorafenib (giai đoạn I: 2009–2012) là 8,9 tháng. Tuy nhiên, tỷ lệ sống thêm toàn bộ được cải thiện đáng kể lên 14,3 tháng trong 4 năm tiếp theo (giai đoạn II: 2013–2017).⁴ Thời gian sống thêm trung bình của những bệnh nhân đạt được mục tiêu kiểm soát bệnh cũng tốt hơn rõ rệt từ năm 2013 đến năm 2017 so với năm 2007 đến năm 2012 (27 tháng so với 13 tháng). Giải thích cho sự khác nhau giữa 2 giai đoạn này có thể là do cải thiện quản lý các tác dụng phụ liên quan đến sorafenib, giảm số lượng bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn của thuốc. Tỷ lệ không dung nạp sorafenib đã giảm đáng kể từ 20,8% xuống 9,4%⁴.  Trong khi đó, ở giai đoạn sau, nhiều các thuốc mới ra đời như regorafenib (2017), lenvatinib (2018), kết hợp bộ đôi atezolizumab và bevacizumab (2020), pembrolizumab, cabozantinib,… bệnh nhân sẽ được hưởng lợi nhiều từ các ​​liệu pháp điều trị toàn thân khác  sau sorafenib.⁵ Trong đó chiến lược điều trị chuỗi sorafenib- regorafenib đã được chứng minh mang lại hiệu quả.

Năm 2017, nghiên cứu RESORCE là nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi, song song, thực hiện tại 152 địa điểm ở 21 quốc gia, trên nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan dung nạp sorafenib (liều ≥400 mg/ngày trong ≥20 ngày và thời gian dừng thuốc tối đa trong 28 ngày), bệnh nhân tiến triển sau khi điều trị sorafenib và có chức năng gan Child-Pugh A đã cho kết quả regorafenib đã cải thiện tổng thời gian sống thêm toàn bộ trung vị  26 tháng, so với 19,2 tháng ở nhóm chỉ điều trị sorafenib. Khoảng 53% bệnh nhân điều trị với chuỗi sorafenib-regorafenib đạt được thời gian sống thêm toàn bộ trên 24 tháng⁶.

Trong điều trị thực tế đối tượng bệnh nhân rất đa dạng so với trong các nghiên cứu lâm sàng, do đó, dữ liệu đời thực (Real World evidence) đang dần trở nên quan trọng, là yếu tố cân nhắc trong quá trình lựa chọn điều trị. Regorafenib cũng được chứng minh hiệu quả trong các nghiên cứu đời thực ở Hàn Quốc, Trung Quốc và Nhật Bản.

 Nghiên cứu Osagawara và cộng sự năm 2020, thực hiện tại Nhật Bản ghi nhận kết quả của chuỗi điều trị sorafenib- regorafenib: thời gian sống thêm trung bình là 17,3 tháng.⁷ Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm tại Hàn Quốc với 440 bệnh nhân đã sử dụng regorafenib trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 11 năm 2019 tỷ lệ sống thêm không tiến triển bệnh trung bình (PFS)  là 3,2 tháng (KTC 95%, 2,8-3,5)  và tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) là và 12,1 tháng (KTC 95%, 9,7-14,5). Tổng thời gian sống thêm toàn bộ của chuỗi điều trị sorafenib- regorafenib là 28,5 tháng.⁸

Nghiên cứu của Wan Wang tại Nhật Bản trên 38 bệnh nhân được điều trị bằng regorafenib trong khoảng thời gian từ tháng 7 năm 2017 đến tháng 6 năm 2019 đã thu thập được kết quả thời gian sống thêm toàn bộ (OS) là 12, 4 tháng và thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) là 3,7 tháng. Tổng thời gian sống thêm toàn bộ của chuỗi điều trị sorafenib- regorafenib là 27,1 tháng.⁹

Một nghiên cứu khác tại Trung Quốc với 93 bệnh nhân HCC tái phát theo dõi từ tháng 12 năm 2017 đến tháng 12 năm 2020 điều trị với regorafenib có kết quả mOS là 15,9 tháng (95%KTC 11,7–20,1), mTTP là 5,0 tháng (95%KTC 4,1–5,9) và mOS kể từ khi điều trị toàn thân bước một là 26,3 tháng (95%KTC 20,3– 32.3).¹⁰

Như vậy các nghiên cứu đời thực tại Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc đã chứng minh hiệu quả về thời thời gian sống thêm của điều trị regorafenib bước 2 và chuỗi điều trị bước 1-bước 2 sorafenib-regorafenib.

Để đánh giá hiệu quả lâm sàng của điều trị chuỗi, chúng tôi trình bày một trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan kháng sorafenib với di căn hạch thượng đòn đáp ứng với điều trị tuần tự sorafenib –regorafenib.

Bệnh nhân N.V.T, nam, 58 tuổi, nhập viện vào ngày 14/12/2022 với triệu chứng đau ở hạ sườn phải và có hạch cổ ở bên trái. Bệnh nhân có tiền sử viêm gan B và đang được điều trị bằng thuốc kháng virus tenofovir 300mg/ngày trong 1 năm. Khoảng 3 tháng trước khi nhập viện, bệnh nhân phát hiện khối hạch cổ trái kích thước 3cm, cùng với sự tăng kích thước của hạch cổ và đau âm ỉ ở hạ sườn phải.

Khi nhập viện, tình trạng bệnh nhân trung bình, chiều cao 168 cm, cân nặng 62 kg, chỉ số toàn trạng PS: 0. Khám lâm sàng cho thấy hạch thượng đòn trái có kích thước 5x6cm, chắc, dính. Da và niêm mạc bình thường, không xuất huyết dưới da. Nhịp tim và huyết áp trong giới hạn bình thường. Bụng mềm, không có cổ chướng, gan không sờ thấy. Phổi bình thường.

Kết quả xét nghiệm cận lâm sàng chỉ ra các chỉ số huyết cơ và hóa sinh máu ổn định, tuy nhiên, AFP toàn phần tăng cao lên 268 ng/ml. Xét nghiệm vi sinh cho thấy bệnh nhân dương tính với HbsAg, âm tính với anti HCV và HIV.

Kết quả từ cắt lớp vi tính toàn thân cho thấy tổn thương nền cổ thượng đòn trái có một khối hạch lớn kích thước 37x50 mm, ngấm thuốc, và thâm nhiễm xung quanh. Gan của bệnh nhân không to, nhưng có bề mặt không đều và nhiều nốt khối giảm tỷ trọng, tăng sinh thì động mạch, và thải thuốc muộn thì tĩnh mạch (tính chất ung biểu mô tế bào gan) khối lớn nhất ở HPT VII với kích thước 66x47mm. Gan trái còn có một nang đường kính 15mm. TMC giãn nhẹ với đường kính ngang 14mm và huyết khối một phần trong nhánh phải.

 

 

Chụp cộng hưởng gan:

U gan đa ổ tính chất HCC lớn nhất HPT VII KT 66x47mm, nhiều nốt tân tạo nhu mô gan/ xơ gan - giãn, huyết khối TMC nhánh phải. Nang gan trái. Nang thận hai bên.

Bệnh nhân sinh thiết hạch thượng đòn trái. Giải phẫu bệnh + hoá mô miễn dịch: Di căn Carcinoma kém biệt hoá, hướng tới nguồn gốc tại gan: CK20 (-), AFP: dương tính, Glypican 3: âm tính, Arginase (-), CK7 (-), TTF1 (-), CK (-), PSA (-).

Bệnh nhân được chẩn đoán: Ung thư biểu mô tế bào gan Barcelona (BCLC) C (di căn hạch thượng đòn trái) và Child-Pugh loại A. Bệnh nhân được chỉ định điều trị toàn thân.

Bác sĩ đã đề xuất ba phương án điều trị cho bệnh nhân, bao gồm sorafenib, lenvatinib, và kết hợp atezolizumab và bevacizumab.

Phương án đầu tiên, sorafenib, là một loại thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase đã được đánh giá trong nghiên cứu SHARP. Đã được chứng minh rằng Sorafenib kéo dài thời gian sống còn của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển.

Phương án thứ hai, lenvatinib, là một thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, tiểu cầu alpha, RET và KIT đường uống, chứng minh không thua kém so với Sorafenib trong nghiên cứu REFLECT.

 Phương pháp cuối cùng kết hợp atezolizumab và bevacizumab đã chứng minh hiệu quả vượt trội về thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian không bệnh so với sorafenib trong nghiên cứu IMbrave150.

Chúng tôi đã bạn bạc hướng điều trị với gia đình bệnh nhân do điều kiện kinh tế nên bệnh nhân bắt đầu điều trị toàn thân bằng sorafenib (400 mg, hai lần mỗi ngày)

Đánh giá sau 03 tháng điều trị

Lâm sàng: Khối hạch cổ tăng kích thước, xâm lấn ra ngoài da chảy dịch

Sau 1 tháng, hội chứng bàn tay chân độ 2 giảm liều điều xuống sorafenib 03 viên/ngày, sau đó hội chứng bàn tay chân kiểm soát được ở độ 1

Cận lâm sàng: chức năng gan, thận, công thức máu: bình thường

Chỉ số/ tháng	Tháng 1	Tháng 2	Tháng 3
aFP (ng/ml)	268	239	1056

CT toàn thân

 

Cắt lớp vi tính toàn thân:

+ Ngực: Nền cổ thượng đòn trái có khối hạch lớn kích thước 37x50 mm=> 72 x63mm, ngấm thuốc, thâm nhiễm xung quanh.

+ Bụng: Gan: Không to, bờ và mặt gan không đều, nhu mô rải rác các nốt khối giảm tỷ trọng, tăng sinh động, thải thuốc thì muộn, lớn nhất HPT VII kt 66x47mm=> 57x42mm.TMC: giãn nhẹ đường kính ngang 14 mm, huyết khối một phần nhánh phải.

Đánh giá tiêu chí đánh giá đáp ứng ở khối u đặc phiên bản 1.1 (RECIST v 1.1) đánh giá bệnh tiến triển

Trong trường hợp này, bệnh nhân được điều trị bước 2 chúng tôi có 2 phương án điều trị 1 là phác đồ pembrolizumab theo kết quả của nghiên cứu Keynote240 hoặc regorafenib theo nghiên cứu RESORCE. Đánh giá lâm sàng bệnh nhân có khả năng dung nạp với sorafenib tốt, các độc tính đều được kiểm soát tốt nên bệnh nhân cũng có thể dung nạp được với regorafenib. Mặt khác sau khi trao đổi về chi phí điều trị với gia đình bệnh nhân chúng tôi điều trị phác đồ:  80 mg regorafenib uống mỗi ngày một lần trong tuần đầu, 120 mg trong tuần tiếp theo và 160 mg trong tuần tiếp theo nghỉ 1 tuần trong mỗi chu kỳ 4 tuần. Tiếp sau đó bệnh nhân dung nạp được ở liều 03 viên/ngày trong 3 tuần.

Hiện tại đánh giá sau 06 tháng điều trị: tình trạng của bệnh nhân tốt hơn, hạch cổ giảm sung nóng đỏ, đau, bênh nhân tăng cân, aFP giảm, khối hạch cổ giảm kích thước và u gan giảm kích thước.

Tháng	Tháng 1	Tháng 2	Tháng 3	Tháng 04	Tháng 05	Tháng 06
Chỉ số aFP (ng/ml)	1001	927	823	662	462	235

 

Cắt lớp vi tính toàn thân:

+ Ngực: hạch cổ 37x50 mm=> 72 x63mm=> 46x57mm

+ Bụng: Gan khối u gan HPT VII:  66x47mm=> 57x42mm=> 32x27mm.

TMC: giãn nhẹ đường kính ngang 14 mm, huyết khối một phần nhánh phải.

 

 

Kết luận

Ung thư biểu mô tế bào gan là loại ung thư nguyên phát tại gan, thường xảy ra trên những người mắc bệnh gan mạn tính. Tỷ lệ mắc không đồng nhất trên toàn thế giới và tại Việt Nam ung thư gan đứng thứ 2 về tỷ lệ mắc và đứng thứ 1 về tỷ lên tử vong. Ung thư biểu mô tế bào gan là một bệnh ác tính có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm toàn bộ sau điều trị thường ngắn. Tuy nhiên, những tiến bộ trong điều trị toàn thân đã cải thiện tiên lượng và thời gian sống thêm cho bệnh nhân đặc biệt là chiến lược điều trị chuỗi sorafenib-regorafenib. Các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu đời thực cũng đã chứng minh rằng điều trị chuỗi sorafenib-regorafenib đã mang lại hiệu quả, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân và độc tính toàn toàn.

Tài liệu tham khảo

1.        Number of new cases and deaths from liver cancer predicted to rise by more than 55% by 2040.

2.        Brar G, Greten TF, Graubard BI, et al. Hepatocellular Carcinoma Survival by Etiology: A SEER‐Medicare Database Analysis. Hepatol Commun. 2020;4(10):1541-1551.

3.        Le DC, Nguyen TM, Nguyen DH, Nguyen DT, Nguyen LTM. Survival Outcome and Prognostic Factors Among Patients With Hepatocellular Carcinoma: A Hospital-Based Study. Clin Med Insights Oncol. 2023;17:11795549231178171.

4.        Kudo M. Impact of Multi-Drug Sequential Therapy on Survival in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2021;10(1):1-9.

5.        Zhang H, Zhang W, Jiang L, Chen Y. Recent advances in systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Biomark Res. 2022;10(1):3.

6.        Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 2017;389(10064):56-66.

7.        Ogasawara S, Ooka Y, Itokawa N, et al. Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Invest New Drugs. 2020;38(1):172-180.

8.        Yoo C, Byeon S, Bang Y, et al. Regorafenib in previously treated advanced hepatocellular carcinoma: Impact of prior immunotherapy and adverse events. Liver Int. 2020;40(9):2263-2271.

9.        Wang W, Tsuchiya K, Kurosaki M, et al. Sorafenib-Regorafenib Sequential Therapy in Japanese Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma—Relative Dose Intensity and Post-Regorafenib Therapies in Real World Practice. Cancers. 2019;11(10):1517.

10.      Zhu Q, Rao W, Huo J, et al. Real-world systemic sequential therapy with regorafenib for recurrent hepatocellular carcinoma: analysis of 93 cases from a single center. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):28.

11.      Mok K, Yip T, Mo F, et al. A study on the sequence of systemic treatment in hepatocellular carcinoma. 2023 Int Liver Cancer Assoc Conf. Published online September 7, 2023:P-98.

Bài trình bày do Công ty Astellas tài trợ và Hội Gan mật Việt Nam đồng hành.